CAR-Treg transplantation (ENTX#SOT)

Programme CAR-Treg ciblant la transplantation d’organes, en collaboration avec l’Université de Colombie-Britannique au Canada

En octobre 2016, TxCell a signé un accord stratégique de recherche et développement avec l’Université de Colombie-Britannique (University of British Columbia, UBC), basée à Vancouver au Canada, un centre de recherche et d’enseignement multidisciplinaire internationalement reconnu.

Cet accord de collaboration porte sur le développement d’un produit d’immunothérapie cellulaire basé sur des CAR-Tregs pour la prévention du rejet de greffe dans le cadre de la transplantation d’organes solides.

Les activités relatives à ce programme sont principalement menées dans les laboratoires d’UBC et dirigées par le Professeur Megan Levings.

Au début de l’année 2016, l’équipe du Pr. Levings a établi la première preuve de concept préclinique avec des cellules CAR-Treg humaines dont le récepteur CAR était spécifique de la molécule HLA A2, dans un modèle de transplantation(1).

UBC conduira des études de pharmacologie avec les cellules CAR-Treg en vue de démarrer dès que possible une première étude clinique chez des patients transplantés.

En parallèle de ses activités principales de développement de produit, l’équipe d’UBC réalisera également des activités de recherche dans le domaine des CAR-Tregs dans le but d’optimiser et d’élargir la nouvelle plateforme de produits destinés à la transplantation.

(1) MacDonald KG, Hoeppli RE, Huang Q, Gillies J, Luciani DS, Orban PC, Broady R, Levings MK. Alloantigen-specific regulatory T cells generated with a chimeric antigen receptor. J Clin Invest. 2016, 126(4):1413-1424

Section Données de preuve-de-concept publiées par l’équipe d’UBC

Dans un modèle xénogénique de maladie du greffon contre l’hôte (Graft-vs-Host Disease, GvHD), l’équipe d’UBC a démontré que des cellules CAR-Treg humaines spécifiques de la molécule HLA-A2 étaient plus efficaces que des cellules Treg polyclonales pour réduire l’inflammation liée à la GvHD.

L’équipe du Dr Levings a utilisé un modèle xénogénique de GvHD induite par injection de globules blancs humains HLA A2+ chez des souris immunodéficientes. Ces globules blancs humains (greffon) attaquent les tissus de la souris immunodéficiente (hôte), ce qui entraîne une réaction inflammatoire (maladie du greffon contre l’hôte).

Le CAR utilisé dans cette étude a été conçu pour reconnaître spécifiquement la molécule HLA-A2 présente uniquement à la surface des cellules du greffon.

Le premier développement de produit réalisé dans le cadre de la nouvelle collaboration entre TxCell et UBC se basera sur ces données clefs.

A propos de la transplantation d’organes

La transplantation d’organes solides consiste à déplacer un organe (greffon) d’un organisme (donneur) à un autre organisme (receveur ou hôte), en remplacement de l’organe endommagé ou absent chez le receveur.

Plus de 30 000 transplantations d’organes ont été réalisées aux États-Unis en 2015, et plus de 31 000 en Europe en 2013. Le rejet de greffe est l’un des défis majeurs de la transplantation.

Afin d’éviter un tel rejet, les médecins visent une compatibilité donneur-receveur optimale et peuvent utiliser des immunosuppresseurs. En 2014, le marché mondial des immunosuppresseurs utilisés pour la transplantation a été estimé à 5,1 milliards de dollars.

Aux États-Unis, il faut compter entre 10 000 et 14 000 dollars par patient et par an en moyenne pour couvrir le coût des immunosuppresseurs par voie orale (et autres médicaments sur ordonnance) pris sur le long terme pour maintenir une tolérance immunitaire. Ce coût peut même dépasser 2 500 dollars par mois pour certains patients.

De nouvelles stratégies visant à induire ou à rétablir la tolérance immunitaire devraient être moins toxiques et plus efficaces sur le long terme que les approches pharmacologiques classiques basées sur l’immunosuppression.

CAR-Treg lupus (ENTX#LN)

Programme CAR-Treg pour le traitement du lupus rénal avec l’hôpital San Raffaele de Milan

En avril 2016, TxCell a signé un accord stratégique de recherche et développement avec Ospedale San Raffaele (OSR, Milan, Italie), l’un des instituts de recherche les plus prestigieux en Europe dans le domaine de la thérapie génique et cellulaire.

La collaboration comprend une partie développement ciblant le lupus rénal et une partie recherche dédiée à la biologie des cellules CAR-Tregs.

La partie développement de la collaboration porte sur le développement non-clinique de cellules T régulatrices modifiées génétiquement pour exprimer un récepteur à l’antigène de type chimérique (CAR-Tregs) pour le traitement du lupus rénal.

Les chercheurs de TxCell ont déjà identifié une première cible antigénique pertinente pour créer un produit de thérapie cellulaire basé sur des CAR-Tregs.

Ils sont parvenus à créer un candidat médicament CAR-Treg en modifiant par génie génétique des cellules Treg FoxP3+ avec un CAR (Chimeric Antigen Receptor : récepteur à l’antigène chimérique). Ce CAR contient un domaine de liaison à l’antigène issu d’un anticorps auto-immun provenant de patients souffrant de lupus rénal.

Selon les termes de l’accord, TxCell et l’OSR conduisent des études de pharmacologie et de toxicologie avec les cellules CAR-Treg en vue de réaliser à terme une première étude clinique chez des patients souffrant de lupus rénal.

En parallèle, la collaboration comprend également une partie recherche, dans laquelle l’OSR mène pour TxCell des travaux de recherche portant sur la conception et la biologie d’autres récepteurs chimériques CAR, lesquels pourraient être utilisés dans des produits à base de cellules Treg ciblant d’autres maladies auto-immunes.

A propos du lupus rénal

Le lupus rénal (également appelé lupus néphrétique) est une des complications les plus graves du lupus (également appelé lupus érythémateux systémique, LES).

Le lupus est une maladie auto-immune chronique impliquant de nombreux systèmes et organes dans le corps, y compris les articulations, les reins, le système nerveux central, le cœur et le système hématologique.

Le fondement biologique du lupus est un défaut dans le système immunitaire (système de défense de l’organisme). Ce défaut conduit à la production d’auto-anticorps attaquant les organes normaux et causant des dommages irréversibles.

On parle de lupus rénal quand le lupus systémique provoque une inflammation dans le rein, notamment en raison de la formation et du dépôt de complexes immuns dans le rein.

Si cette inflammation n’est pas contrôlée, le lupus rénal peut conduire à une insuffisance rénale.

Selon la fondation américaine du lupus (Lupus Foundation of America), au moins 5 millions de personnes dans le monde souffrent de lupus, avec plus de 16 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année aux États-Unis.

La plupart des patients sont des femmes en âge de procréer. On estime que jusqu’à 60% des patients atteints de lupus développeront une forme cliniquement significative de lupus rénal à un moment ou à un autre pendant leur maladie.

CAR-Treg dermatologie (ENTX#BP)

Programme CAR-Treg pour le traitement de la pemphigoïde bulleuse avec le Lübeck Institute of Experimental Dermatology en Allemagne

En juin 2016, TxCell a signé un accord stratégique de recherche et développement avec le Lübeck Institute of Experimental Dermatology (LIED, Institut de Dermatologie Expérimentale de Lübeck), l’un des centres de recherche les plus prestigieux dans le domaine de la recherche translationnelle sur les maladies bulleuses de la peau. Le LIED dépend de l’Université de Lübeck, en Allemagne.

Cette collaboration porte sur le développement d’un produit d’immunothérapie cellulaire à base de cellules CAR-Treg pour la pemphigoïde bulleuse, une maladie rare et potentiellement mortelle caractérisée par des cloques fortement inflammatoires et, chez certains patients, une érosion des muqueuses.

Les chercheurs de TxCell ont déjà identifié une première cible antigénique pertinente pour créer un produit de thérapie cellulaire basé sur des CAR-Tregs pour la pemphigoïde bulleuse. La structure du récepteur chimérique CAR est conçue pour assurer l’activation des cellules CAR-Tregs spécifiquement au niveau des lésions inflammatoires de la peau.

TxCell et le LIED conduisent des études de pharmacologie non-clinique avec des cellules CAR-Treg en vue de réaliser à terme une première étude clinique chez des patients souffrant de pemphigoïde bulleuse.

A propos de la pemphigoïde bulleuse

La pemphigoïde bulleuse est une maladie auto-immune rare de la peau et potentiellement mortelle qui se caractérise par de grandes cloques remplies de liquide sur la surface de la peau, également appelées bulles.

La pemphigoïde bulleuse est due à un dérèglement du système immunitaire qui attaque une fine couche de tissu sous la couche externe de la peau.

Les cloques se développent généralement sur l’abdomen, les jambes et les bras et sont accompagnées par de très fortes démangeaisons. Parfois, les muqueuses internes de la bouche, du nez ou des organes génitaux peuvent être touchées.

La pemphigoïde bulleuse touche principalement les personnes de plus de 60 ans, avec une prévalence estimée à 1/40 000.

Si elle n’est pas traitée, cette pathologie persiste pendant des années, avec une alternance entre des périodes de rémission spontanée et des périodes de poussées.

La prise en charge actuelle est basée sur l’utilisation à long terme de corticostéroïdes tels que la prednisone.

La pemphigoïde bulleuse peut être mortelle, en particulier chez les personnes âgées étant déjà en mauvaise santé.

CAR-Treg slcérose en plaques (ENTX#MS)

TxCell explore le développement d’un produit d’immunothérapie cellulaire à base de cellules CAR-Treg pour le traitement de la sclérose en plaques à la fois en interne et au travers d’un accord de collaboration avec le Centre pour la Recherche en Transplantation et en Immunologie (CRTI) basé à Nantes.

Depuis juin 2017, TxCell et le CRTI travaillent ensemble au développement de cellules Treg CD8+ modifiées génétiquement avec un récepteur à l’antigène chimérique (Chimeric Antigen Receptor, CAR). Ces CAR-Tregs reposent sur des cellules Tregs propriétaires exprimant le marqueur CD8 (Tregs CD8+). La collaboration se concentre sur le traitement du rejet de greffe en transplantation et sur les maladies auto-immunes, et plus particulièrement la sclérose en plaques. De plus, TxCell et le CRTI développeront un procédé de fabrication pour permettre la réalisation ultérieure de potentielles études cliniques de preuve de concept.

Cette collaboration élargit la portée des travaux de recherche réalisés par TxCell sur les cellules Treg CD4+ génétiquement modifiées et explore en parallèle le potentiel thérapeutique des cellules Treg CD8+ génétiquement modifiées. Ces Tregs CD8+ sont non-cytotoxiques et possèdent un mécanisme d’action unique et hautement immunosuppresseur médié par la libération de cytokines anti-inflammatoires et tolérogènes1,2.

En décembre 2016, TxCell a obtenu une licence mondiale exclusive portant sur deux familles de brevets couvrant la nouvelle population de Tregs CD8+ pour l’ensemble des maladies auto-immunes et des troubles liés à la transplantation. L’équipe du CRTI a déjà démontré l’efficacité de cette population de cellules Treg CD8+ dans plusieurs modèles précliniques d’inflammation3.

(1) Bézie S, Picarda E, Ossart J, Tesson L, Usal C, Renaudin K, Anegon I, Guillonneau C. IL-34 is a Treg-specific cytokine and mediates transplant tolerance. J Clin Invest. 2015 Oct 1;125(10):3952-64.


(2) Picarda E, Bézie S, Venturi V, Echasserieau K, Mérieau E, Delhumeau A, Renaudin K, Brouard S, Bernardeau K, Anegon I, Guillonneau C. MHC-derived allopeptide activates TCR-biased CD8+ Tregs and suppresses organ rejection. J Clin Invest. 2014 Jun;124(6):2497-512.


(3) Guillonneau C, Hill M, Hubert FX, Chiffoleau E, Hervé C, Li XL, Heslan M, Usal C, Tesson L, Ménoret S, Saoudi A, Le Mauff B, Josien R, Cuturi MC, Anegon I. CD40Ig treatment results in allograft acceptance mediated by CD8CD45RC T cells, IFN-gamma, and indoleamine 2,3-dioxygenase. J Clin Invest. 2007 Apr;117(4):1096-106.

A propos de la sclérose en plaques

La sclérose en plaques est une maladie inflammatoire du Système Nerveux Central (SNC).

La cible du processus pathologique est la myéline, une gaine protectrice qui entoure les fibres nerveuses (axones). La sclérose en plaques est une maladie auto-immune puisque le système immunitaire de l’individu se dérègle et considère la gaine de myéline comme un corps étranger.

La réaction inflammatoire va dégrader la gaine de myéline, on parle alors de démyélinisation. La transmission des influx nerveux est alors altérée, ce qui peut se manifester par des symptômes très variables : engourdissement d’un membre, troubles de la vision, sensations de décharge électrique dans un membre ou dans le dos, troubles des mouvements, etc. Parallèlement, cette démyélinisation va conduire à une neurodégénérescence.

Le plus souvent, la sclérose en plaques évolue par poussées, au cours desquelles les symptômes réapparaissent ou de nouveaux symptômes surviennent. Au bout de quelques années, les séquelles permanentes peuvent porter atteinte à de nombreuses fonctions (contrôle des mouvements, perception sensorielle, mémoire, parole etc.) et devenir très invalidantes.

La Fondation pour l’aide à la recherche sur la sclérose en plaques (fondation arsep) estime que 2,3 millions de personnes seraient touchées par la sclérose en plaques dans le monde, dont 400 000 en Europe. La maladie se déclare généralement entre 25 et 35 ans, et trois patients sur quatre sont des femmes. Il n’existe à ce jour aucun traitement curatif pour cette maladie. La prise en charge des patients est généralement symptomatique et implique notamment des corticoïdes pour réduire l’inflammation et diminuer l’intensité et la durée des symptômes.

Ovasave

Ovasave®, premier candidat-médicament issue de la plateforme ASTrIA de TxCell, est une immunothérapie cellulaire T personnalisée, basée sur les propriétés de lymphocytes T régulateurs autologues et spécifiques de l’ovalbumine.

En 2016, TxCell a identifié une nouvelle méthode d’isolation pour ses cellules Treg non modifiées (ASTrIA). Cette nouvelle méthode devrait permettre une réduction d’environ 50% des coûts de production et de la durée globale de fabrication des produits, ainsi qu’une réduction des risques de non-conformité lors des futures productions pour les essais cliniques et le lancement commercial potentiel.

Compte tenu d’une part de ces résultats préliminaires encourageants et d’autre part de sa politique de strict contrôle des dépenses, TxCell a décidé de finaliser ce nouveau procédé de fabrication et de le rendre conforme aux Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) avant le démarrage de tout nouvel essai clinique pour la plateforme ASTrIA. En conséquence, il a été décidé que le développement clinique d’Ovasave® dans la maladie de Crohn réfractaire ne reprendra pas immédiatement.

Etude clinique de phase I/IIa CATS1

L’étude CATS1 (Crohn’s And Treg cells Study [Étude sur la maladie de Crohn et les cellules Treg]) était un essai clinique de phase I/IIa de 12 semaines, multicentrique, ouvert, non contrôlé, en escalade de doses visant à évaluer la tolérance et explorer l’efficacité d’Ovasave® chez des patients souffrant de la maladie de Crohn, réfractaires aux traitements conventionnels.

Plusieurs patients inclus dans l’étude CATS1 ont également reçu des injections additionnelles d’Ovasave® à la dose optimale, pour laquelle il y a eu le plus de patients répondeurs.

L’étude CATS1 s’est terminée au troisième trimestre de 2011 et les résultats finaux ont été présentés lors de conférences médicales internationales majeures, publiés dans Gastroenterology et revus dans Nature.

Principaux résultats

  • Ovasave® est bien toléré.
  • L’effet positif d’Ovasave® a été particulièrement significatif dans le groupe ayant reçu la dose optimale avec 75% de patients répondeurs et 38% de patients en rémission cinq semaines après le traitement.

A propos de la maladie de Crohn

La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire de l’intestin qui peut affecter tout le tube digestif, de la bouche à l’anus, et des manifestations extra-intestinales peuvent y être associées. De façon générale, la maladie démarre pendant l’adolescence et affecte souvent les jeunes adultes.

L’étiologie de la maladie de Crohn n’est pas complètement élucidée même si l’on présume qu’une interaction entre une prédisposition génétique et des facteurs environnementaux peut être à l’origine de la pathologie. L’incidence est de 6 à 15 cas pour 100 000 personnes et la prévalence est de 50 à 200 cas pour 100 000.

C’est une maladie chronique avec des phases de crises et de rémissions, se manifestant principalement par des douleurs abdominales, des diarrhées et une perte de poids, mais également avec des symptômes systémiques.

La qualité de vie des patients atteints de la maladie de Crohn peut être diminuée de manière significative.

A l’heure actuelle, il n’existe pas de thérapie curative pour la maladie de Crohn ; les traitements existants visant à réduire l’inflammation et à diminuer les symptômes.

Les médicaments utilisés sont des immunosuppresseurs et des produits biologiques (le plus souvent des anticorps anti-TNF) qui ne présentent qu’une efficacité limitée, posent des problèmes de tolérance et entrainent le développement de résistances chez les patients.

On estime le nombre de patients vivant avec une maladie de Crohn sévère à 160 000 en Europe et aux États-Unis, dont environ la moitié sont en situation d’échec thérapeutique primaire ou secondaire ou présentant une intolérance aux traitements existants.

Il existe un fort besoin médical non satisfait et une nécessité de développer de nouvelles options de traitement pour les patients atteints de la maladie de Crohn.

Col-Treg

Col-Treg est le second candidat médicament en développement de TxCell.

Col-Treg est développé pour traiter une maladie rare, l’uvéite auto-immune.

Col-Treg a reçu la désignation de médicament orphelin en Europe et est classé Médicament de Thérapie Innovante (MTI) par l’Agence Européenne du Médicamet (EMA).

TxCell a déjà montré l’efficacité de Col-Treg dans des modèles de maladies auto-immunes.
Les études de toxicologie ont montré l’absence de tumorigénicité et ont confirmé la durée de vie limitée des cellules in vitro et in vivo.

La prochaine étape de ce programme sera la réalisation d’une première étude clinique.

Présentation de données d’efficacité et de tolérance pour Col-Treg

Poster présenté dans le cadre du congrès annuel 2015 de l’ARVO du 3 au 7 mai 2015 à Denver aux Etats-Unis

A propos de l’uvéite auto-immune

L’uvéite est une condition inflammatoire de l’œil affectant principalement l’uvée ou la couche intermédiaire de l’œil, et qui peut entraîner une perte de vision permanente. Il s’agit de l’une des premières causes de cécité dans les pays développés.

L’uvéite est classée maladie rare avec une incidence totale de 35 à 50 cas pour 100 000 personnes.

L’uvéite auto-immune correspond à une uvéite sans cause infectieuse et inclut l’uvéite idiopathique.

D’autres maladies auto-immunes peuvent être associées avec le développement de l’uvéite auto-immune, mais la cause exacte de la maladie est souvent inconnue.

Les symptômes et caractéristiques de l’uvéite auto-immune sont : rougeur oculaire, douleur oculaire, sensibilité à la lumière, vision floue et vision réduite.

Dans tous les cas, la substance gélatineuse qui constitue le corps vitré de l’œil peut également devenir inflammatoire et il peut y avoir une infiltration de cellules inflammatoires.

A l’heure actuelle, il n’existe pas de thérapie curative pour cette maladie et les traitements existants visent seulement à réduire l’inflammation et à diminuer les symptômes.

La corticothérapie est le traitement de première ligne souvent couplée à des antimétabolites et à des agents alkylants. Cependant, il n’y a actuellement pas d’options thérapeutiques approuvées pour les patients qui deviennent réfractaires aux composés stéroïdes.

L’uvéite auto-immune étant une maladie rare grave, il est urgent et nécessaire de développer de nouvelles options thérapeutiques pour la traiter.