CAR-Treg transplantation (TX200)

Programme CAR-Treg ciblant la transplantation d’organes, en collaboration avec l’Université de Colombie-Britannique au Canada

En octobre 2016, TxCell a signé un accord stratégique de recherche et développement avec l’Université de Colombie-Britannique (University of British Columbia, UBC), basée à Vancouver au Canada, un centre de recherche et d’enseignement multidisciplinaire internationalement reconnu.

Cet accord de collaboration porte sur le développement d’un produit d’immunothérapie cellulaire basé sur des CAR-Tregs pour la prévention du rejet de greffe dans le cadre de la transplantation d’organes solides.

Les activités relatives à ce programme sont principalement menées dans les laboratoires d’UBC et dirigées par le Professeur Megan Levings.

Au début de l’année 2016, l’équipe du Pr. Levings a établi la première preuve de concept préclinique avec des cellules CAR-Treg humaines dont le récepteur CAR était spécifique de la molécule HLA A2, dans un modèle de transplantation(1).

UBC conduira des études de pharmacologie avec les cellules CAR-Treg en vue de démarrer dès que possible une première étude clinique chez des patients transplantés.

En parallèle de ses activités principales de développement de produit, l’équipe d’UBC réalisera également des activités de recherche dans le domaine des CAR-Tregs dans le but d’optimiser et d’élargir la nouvelle plateforme de produits destinés à la transplantation.

(1) MacDonald KG, Hoeppli RE, Huang Q, Gillies J, Luciani DS, Orban PC, Broady R, Levings MK. Alloantigen-specific regulatory T cells generated with a chimeric antigen receptor. J Clin Invest. 2016, 126(4):1413-1424

Données de preuve-de-concept publiées par l’équipe d’UBC

Dans un modèle xénogénique de maladie du greffon contre l’hôte (Graft-vs-Host Disease, GvHD), l’équipe d’UBC a démontré que des cellules CAR-Treg humaines spécifiques de la molécule HLA-A2 étaient plus efficaces que des cellules Treg polyclonales pour réduire l’inflammation liée à la GvHD.

L’équipe du Dr Levings a utilisé un modèle xénogénique de GvHD induite par injection de globules blancs humains HLA A2+ chez des souris immunodéficientes. Ces globules blancs humains (greffon) attaquent les tissus de la souris immunodéficiente (hôte), ce qui entraîne une réaction inflammatoire (maladie du greffon contre l’hôte).

Le CAR utilisé dans cette étude a été conçu pour reconnaître spécifiquement la molécule HLA-A2 présente uniquement à la surface des cellules du greffon.

Le premier développement de produit réalisé dans le cadre de la nouvelle collaboration entre TxCell et UBC se basera sur ces données clefs.

A propos de la transplantation d’organes

La transplantation d’organes solides consiste à déplacer un organe (greffon) d’un organisme (donneur) à un autre organisme (receveur ou hôte), en remplacement de l’organe endommagé ou absent chez le receveur.

Plus de 30 000 transplantations d’organes ont été réalisées aux États-Unis en 2015, et plus de 31 000 en Europe en 2013. Le rejet de greffe est l’un des défis majeurs de la transplantation.

Afin d’éviter un tel rejet, les médecins visent une compatibilité donneur-receveur optimale et peuvent utiliser des immunosuppresseurs. En 2014, le marché mondial des immunosuppresseurs utilisés pour la transplantation a été estimé à 5,1 milliards de dollars.

Aux États-Unis, il faut compter entre 10 000 et 14 000 dollars par patient et par an en moyenne pour couvrir le coût des immunosuppresseurs par voie orale (et autres médicaments sur ordonnance) pris sur le long terme pour maintenir une tolérance immunitaire. Ce coût peut même dépasser 2 500 dollars par mois pour certains patients.

De nouvelles stratégies visant à induire ou à rétablir la tolérance immunitaire devraient être moins toxiques et plus efficaces sur le long terme que les approches pharmacologiques classiques basées sur l’immunosuppression.

CAR-Treg dermatologie

Programme CAR-Treg pour le traitement de la pemphigoïde bulleuse avec le Lübeck Institute of Experimental Dermatology en Allemagne

En juin 2016, TxCell a signé un accord stratégique de recherche et développement avec le Lübeck Institute of Experimental Dermatology (LIED, Institut de Dermatologie Expérimentale de Lübeck), l’un des centres de recherche les plus prestigieux dans le domaine de la recherche translationnelle sur les maladies bulleuses de la peau. Le LIED dépend de l’Université de Lübeck, en Allemagne.

Cette collaboration porte sur le développement d’un produit d’immunothérapie cellulaire à base de cellules CAR-Treg pour la pemphigoïde bulleuse, une maladie rare et potentiellement mortelle caractérisée par des cloques fortement inflammatoires et, chez certains patients, une érosion des muqueuses.

Les chercheurs de TxCell ont déjà identifié une première cible antigénique pertinente pour créer un produit de thérapie cellulaire basé sur des CAR-Tregs pour la pemphigoïde bulleuse. La structure du récepteur chimérique CAR est conçue pour assurer l’activation des cellules CAR-Tregs spécifiquement au niveau des lésions inflammatoires de la peau.

TxCell et le LIED conduisent des études de pharmacologie non-clinique avec des cellules CAR-Treg en vue de réaliser à terme une première étude clinique chez des patients souffrant de pemphigoïde bulleuse.

A propos de la pemphigoïde bulleuse

La pemphigoïde bulleuse est une maladie auto-immune rare de la peau et potentiellement mortelle qui se caractérise par de grandes cloques remplies de liquide sur la surface de la peau, également appelées bulles.

La pemphigoïde bulleuse est due à un dérèglement du système immunitaire qui attaque une fine couche de tissu sous la couche externe de la peau.

Les cloques se développent généralement sur l’abdomen, les jambes et les bras et sont accompagnées par de très fortes démangeaisons. Parfois, les muqueuses internes de la bouche, du nez ou des organes génitaux peuvent être touchées.

La pemphigoïde bulleuse touche principalement les personnes de plus de 60 ans, avec une prévalence estimée à 1/40 000.

Si elle n’est pas traitée, cette pathologie persiste pendant des années, avec une alternance entre des périodes de rémission spontanée et des périodes de poussées.

La prise en charge actuelle est basée sur l’utilisation à long terme de corticostéroïdes tels que la prednisone.

La pemphigoïde bulleuse peut être mortelle, en particulier chez les personnes âgées étant déjà en mauvaise santé.

CAR-Treg slcérose en plaques

TxCell explore le développement d’un produit d’immunothérapie cellulaire à base de cellules CAR-Treg pour le traitement de la sclérose en plaques à la fois en interne et au travers d’un accord de collaboration avec le Centre pour la Recherche en Transplantation et en Immunologie (CRTI) basé à Nantes.

Depuis juin 2017, TxCell et le CRTI travaillent ensemble au développement de cellules Treg CD8+ modifiées génétiquement avec un récepteur à l’antigène chimérique (Chimeric Antigen Receptor, CAR). Ces CAR-Tregs reposent sur des cellules Tregs propriétaires exprimant le marqueur CD8 (Tregs CD8+). La collaboration se concentre sur le traitement du rejet de greffe en transplantation et sur les maladies auto-immunes, et plus particulièrement la sclérose en plaques. De plus, TxCell et le CRTI développeront un procédé de fabrication pour permettre la réalisation ultérieure de potentielles études cliniques de preuve de concept.

Cette collaboration élargit la portée des travaux de recherche réalisés par TxCell sur les cellules Treg CD4+ génétiquement modifiées et explore en parallèle le potentiel thérapeutique des cellules Treg CD8+ génétiquement modifiées. Ces Tregs CD8+ sont non-cytotoxiques et possèdent un mécanisme d’action unique et hautement immunosuppresseur médié par la libération de cytokines anti-inflammatoires et tolérogènes1,2.

En décembre 2016, TxCell a obtenu une licence mondiale exclusive portant sur deux familles de brevets couvrant la nouvelle population de Tregs CD8+ pour l’ensemble des maladies auto-immunes et des troubles liés à la transplantation. L’équipe du CRTI a déjà démontré l’efficacité de cette population de cellules Treg CD8+ dans plusieurs modèles précliniques d’inflammation3.

(1) Bézie S, Picarda E, Ossart J, Tesson L, Usal C, Renaudin K, Anegon I, Guillonneau C. IL-34 is a Treg-specific cytokine and mediates transplant tolerance. J Clin Invest. 2015 Oct 1;125(10):3952-64.


(2) Picarda E, Bézie S, Venturi V, Echasserieau K, Mérieau E, Delhumeau A, Renaudin K, Brouard S, Bernardeau K, Anegon I, Guillonneau C. MHC-derived allopeptide activates TCR-biased CD8+ Tregs and suppresses organ rejection. J Clin Invest. 2014 Jun;124(6):2497-512.


(3) Guillonneau C, Hill M, Hubert FX, Chiffoleau E, Hervé C, Li XL, Heslan M, Usal C, Tesson L, Ménoret S, Saoudi A, Le Mauff B, Josien R, Cuturi MC, Anegon I. CD40Ig treatment results in allograft acceptance mediated by CD8CD45RC T cells, IFN-gamma, and indoleamine 2,3-dioxygenase. J Clin Invest. 2007 Apr;117(4):1096-106.

A propos de la sclérose en plaques

La sclérose en plaques est une maladie inflammatoire du Système Nerveux Central (SNC).

La cible du processus pathologique est la myéline, une gaine protectrice qui entoure les fibres nerveuses (axones). La sclérose en plaques est une maladie auto-immune puisque le système immunitaire de l’individu se dérègle et considère la gaine de myéline comme un corps étranger.

La réaction inflammatoire va dégrader la gaine de myéline, on parle alors de démyélinisation. La transmission des influx nerveux est alors altérée, ce qui peut se manifester par des symptômes très variables : engourdissement d’un membre, troubles de la vision, sensations de décharge électrique dans un membre ou dans le dos, troubles des mouvements, etc. Parallèlement, cette démyélinisation va conduire à une neurodégénérescence.

Le plus souvent, la sclérose en plaques évolue par poussées, au cours desquelles les symptômes réapparaissent ou de nouveaux symptômes surviennent. Au bout de quelques années, les séquelles permanentes peuvent porter atteinte à de nombreuses fonctions (contrôle des mouvements, perception sensorielle, mémoire, parole etc.) et devenir très invalidantes.

La Fondation pour l’aide à la recherche sur la sclérose en plaques (fondation arsep) estime que 2,3 millions de personnes seraient touchées par la sclérose en plaques dans le monde, dont 400 000 en Europe. La maladie se déclare généralement entre 25 et 35 ans, et trois patients sur quatre sont des femmes. Il n’existe à ce jour aucun traitement curatif pour cette maladie. La prise en charge des patients est généralement symptomatique et implique notamment des corticoïdes pour réduire l’inflammation et diminuer l’intensité et la durée des symptômes.

Ovasave

Ovasave, premier candidat-médicament issu de la plateforme ASTrIA de TxCell, est composé de lymphocytes T régulateurs autologues et spécifiques de l’ovalbumine.

En 2016, TxCell a identifié une nouvelle méthode d’isolation pour ses cellules Treg non modifiées (ASTrIA). En septembre 2017, TxCell a confirmé avoir finalisé l’optimisation du procédé de fabrication ASTrIA. Comme attendu, la réduction des coûts de production et de la durée globale de fabrication des produits apportée par le nouveau procédé identifié par TxCell en 2016 peut atteindre 50%. Le nouveau procédé ASTrIA est simple, robuste et industrialisable.

Cependant, TxCell prévoit désormais de réduire ses investissements sur la plateforme ASTrIA et de se concentrer pleinement sur le développement des programmes prometteurs issus de la plateforme ENTrIA. Ceci implique notamment l’utilisation du savoir-faire et de la propriété intellectuelle d’ASTrIA pour le développement de nouveaux Tregs génétiquement modifiés. En conséquence, les dénominations ASTrIA et ENTrIA seront remplacées in fine par une plateforme unique de Tregs génétiquement modifiés.

Etude clinique de phase I/IIa CATS1

L’étude CATS1 (Crohn’s And Treg cells Study [Étude sur la maladie de Crohn et les cellules Treg]) était un essai clinique de phase I/IIa de 12 semaines, multicentrique, ouvert, non contrôlé, en escalade de doses visant à évaluer la tolérance et explorer l’efficacité d’Ovasave chez des patients souffrant de la maladie de Crohn, réfractaires aux traitements conventionnels.

Plusieurs patients inclus dans l’étude CATS1 ont également reçu des injections additionnelles d’Ovasave à la dose optimale, pour laquelle il y a eu le plus de patients répondeurs.

L’étude CATS1 s’est terminée au troisième trimestre de 2011 et les résultats finaux ont été présentés lors de conférences médicales internationales majeures, publiés dans Gastroenterology et revus dans Nature.

Principaux résultats

  • Ovasave est bien toléré.
  • L’effet positif d’Ovasave a été particulièrement significatif dans le groupe ayant reçu la dose optimale avec 75% de patients répondeurs et 38% de patients en rémission cinq semaines après le traitement.

A propos de la maladie de Crohn

La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire de l’intestin qui peut affecter tout le tube digestif, de la bouche à l’anus, et des manifestations extra-intestinales peuvent y être associées. De façon générale, la maladie démarre pendant l’adolescence et affecte souvent les jeunes adultes.

L’étiologie de la maladie de Crohn n’est pas complètement élucidée même si l’on présume qu’une interaction entre une prédisposition génétique et des facteurs environnementaux peut être à l’origine de la pathologie. L’incidence est de 6 à 15 cas pour 100 000 personnes et la prévalence est de 50 à 200 cas pour 100 000.

C’est une maladie chronique avec des phases de crises et de rémissions, se manifestant principalement par des douleurs abdominales, des diarrhées et une perte de poids, mais également avec des symptômes systémiques.

La qualité de vie des patients atteints de la maladie de Crohn peut être diminuée de manière significative.

A l’heure actuelle, il n’existe pas de thérapie curative pour la maladie de Crohn ; les traitements existants visant à réduire l’inflammation et à diminuer les symptômes.

Les médicaments utilisés sont des immunosuppresseurs et des produits biologiques (le plus souvent des anticorps anti-TNF) qui ne présentent qu’une efficacité limitée, posent des problèmes de tolérance et entrainent le développement de résistances chez les patients.

On estime le nombre de patients vivant avec une maladie de Crohn sévère à 160 000 en Europe et aux États-Unis, dont environ la moitié sont en situation d’échec thérapeutique primaire ou secondaire ou présentant une intolérance aux traitements existants.

Il existe un fort besoin médical non satisfait et une nécessité de développer de nouvelles options de traitement pour les patients atteints de la maladie de Crohn.